아미노산 서열만으로부터 단백질이 접혀 형성하는 3차원 입체 구조를 계산적으로 예측하는 분자생물학·계산생물학의 핵심 과제. 단백질의 기능은 그 입체 구조에 의해 결정되므로, 서열에서 구조를 알아내는 일은 생명 현상의 이해와 신약 개발의 토대가 됨. 구조를 실험적으로 규명하는 X선 결정학·핵자기공명·저온전자현미경은 단백질 하나에 수개월에서 수년이 걸려, 알려진 수억 개의 서열에 비해 구조가 밝혀진 단백질은 극소수에 불과한 격차가 오랫동안 존재. 이 분야의 이론적 출발점은 1961년 크리스티안 안핀센이 제시한 가설, 즉 단백질의 입체 구조가 아미노산 서열 자체에 내재해 있다는 안핀센 도그마. 그러나 1969년 사이러스 레빈탈은 한 폴리펩타이드가 가질 수 있는 입체 배열의 수가 천문학적이어서 무작정 탐색으로는 우주의 나이보다 오래 걸린다는 역설을 지적하며 문제의 난이도를 부각. 1994년 존 몰트가 창설한 CASP(단백질 구조 예측 임계 평가)는 미공개 실험 구조를 표적으로 한 격년 블라인드 평가로 분야의 진보를 객관적으로 측정하는 표준이 됨. 수십 년간 점진적이던 정확도는 2010년대 후반 딥러닝의 도입으로 급변. 딥마인드의 알파폴드가 CASP13(2018)에서, 이어 알파폴드2가 CASP14(2020)에서 실험에 필적하는 정확도를 보이며 "50년 묵은 난제"를 사실상 해결한 것으로 평가. 데이비드 베이커 연구진의 RoseTTAFold(2021)와 알파폴드2 데이터베이스 공개, 알파폴드3(2024)로 단백질 구조 정보는 전 세계 연구자에게 개방. 이 성과는 2024년 노벨 화학상으로 이어지며 인공지능이 기초과학을 변혁한 대표 사례로 자리매김.