사이러스 레빈탈은 〈How to Fold Graciously〉에서 폴리펩타이드 사슬이 가질 수 있는 입체 배열의 수가 천문학적으로 많아, 가능한 구조를 무작위로 하나씩 탐색한다면 천연 구조에 도달하는 데 우주의 나이보다 긴 시간이 걸릴 수 있음을 지적. 그러나 실제 단백질은 짧은 시간 안에 접히며, 이 격차는 ‘레빈탈의 역설’로 불리게 됨.
이는 단백질 접힘이 무작위 탐색이 아니라 국소 상호작용과 에너지 지형에 의해 편향된 경로를 따른다는 문제를 제기한 것으로, 단백질 접힘 기작과 구조 예측의 본질적 난이도를 부각한 전환점이 됨.