아미노산 서열만으로부터 단백질이 접혀 형성하는 3차원 입체 구조를 계산적으로 예측하는 분자생물학·계산생물학의 핵심 과제. 단백질의 기능은 그 입체 구조에 의해 결정되므로, 서열에서 구조를 알아내는 일은 생명 현상의 이해와 신약 개발의 토대가 됨. 구조를 실험적으로 규명하는 X선 결정학·핵자기공명·저온전자현미경은 단백질 하나에 수개월에서 수년이 걸려, 알려진 수억 개의 서열에 비해 구조가 밝혀진 단백질은 극소수에 불과한 격차가 오랫동안 존재.
이 분야의 이론적 출발점은 1961년 크리스티안 안핀센이 제시한 가설, 즉 단백질의 입체 구조가 아미노산 서열 자체에 내재해 있다는 안핀센 도그마. 그러나 1969년 사이러스 레빈탈은 한 폴리펩타이드가 가질 수 있는 입체 배열의 수가 천문학적이어서 무작정 탐색으로는 우주의 나이보다 오래 걸린다는 역설을 지적하며 문제의 난이도를 부각. 1994년 존 몰트가 창설한 CASP(단백질 구조 예측 임계 평가)는 미공개 실험 구조를 표적으로 한 격년 블라인드 평가로 분야의 진보를 객관적으로 측정하는 표준이 됨.
수십 년간 점진적이던 정확도는 2010년대 후반 딥러닝의 도입으로 급변. 딥마인드의 알파폴드가 CASP13(2018)에서, 이어 알파폴드2가 CASP14(2020)에서 실험에 필적하는 정확도를 보이며 "50년 묵은 난제"를 사실상 해결한 것으로 평가. 데이비드 베이커 연구진의 RoseTTAFold(2021)와 알파폴드2 데이터베이스 공개, 알파폴드3(2024)로 단백질 구조 정보는 전 세계 연구자에게 개방. 이 성과는 2024년 노벨 화학상으로 이어지며 인공지능이 기초과학을 변혁한 대표 사례로 자리매김.
크리스티안 안핀센은 리보뉴클레아제를 변성시킨 뒤 다시 활성형으로 회복시키는 실험을 통해, 단백질의 천연 입체 구조를 형성하는 데 필요한 정보가 아미노산 서열에 내재함을 제시. 이른바 안핀센 도그마 또는 열역학 가설로, 적절한 환경에서 단백질의 천연 구조가 자유에너지가 가장 낮은 안정 상태에 해당한다는 관점을 뒷받침함.
이 연구는 단백질의 서열로부터 구조를 예측하는 일이 원리적으로 가능하다는 출발점을 제공하며, 이후 단백질 접힘 연구와 구조 예측 분야의 이론적 토대가 됨.
사이러스 레빈탈은 〈How to Fold Graciously〉에서 폴리펩타이드 사슬이 가질 수 있는 입체 배열의 수가 천문학적으로 많아, 가능한 구조를 무작위로 하나씩 탐색한다면 천연 구조에 도달하는 데 우주의 나이보다 긴 시간이 걸릴 수 있음을 지적. 그러나 실제 단백질은 짧은 시간 안에 접히며, 이 격차는 ‘레빈탈의 역설’로 불리게 됨.
이는 단백질 접힘이 무작위 탐색이 아니라 국소 상호작용과 에너지 지형에 의해 편향된 경로를 따른다는 문제를 제기한 것으로, 단백질 접힘 기작과 구조 예측의 본질적 난이도를 부각한 전환점이 됨.
존 몰트가 주도한 단백질 구조 예측의 비판적 평가(CASP)가 미국 캘리포니아주 아실로마에서 처음 개최됨. 참가 연구진은 실험 구조가 아직 공개되지 않은 표적 단백질의 아미노산 서열을 바탕으로 구조 모델을 제출했고, 구조 공개 뒤 비교 모델링·폴드 인식·신규 접힘 예측 등 분야별 독립 평가팀이 실제 구조와 대조해 성능을 평가함.
CASP는 예측 방법을 블라인드 조건에서 객관적으로 검증하는 국제 공동체 실험으로 자리잡았으며, 이후 1994년부터 2년마다 개최되며 단백질 구조 예측 기술의 발전 수준을 가늠하는 대표 기준이 됨.
딥마인드가 처음 개발한 알파폴드가 단백질 구조 예측 국제 평가 CASP13에서 종합 최고 성과를 기록함. 특히 기존 구조와 유사성이 거의 없는 신규 접힘(Free Modeling) 표적에서 1위를 차지하며, 가장 어려운 단백질 구조 예측 문제에서 두드러진 정확도를 보임.
이는 인공지능 기반 방법이 단백질 구조 예측 분야에서 경쟁력 있는 성과를 낸 첫 대규모 사례 중 하나로, 이후 알파폴드 2와 단백질 구조 예측 기술 발전의 전환점이 됨.
알파폴드 2세대가 단백질 구조 예측 국제 평가 CASP14에서 다른 출품작을 크게 앞서는 정확도로 최고 성과를 기록함. 전체 표적의 중앙 GDT_TS 점수는 92.4였고, 92개 도메인 가운데 58개에서는 실험 구조에 준하는 정확도에 도달함.
특히 가장 어려운 신규 접힘 예측 부문에서도 높은 성능을 보이며, 단백질의 아미노산 서열로부터 입체 구조를 예측하는 문제에서 인공지능이 실험적 구조결정에 근접할 수 있음을 입증함. 이 성과는 CASP 주최 측과 과학계에서 약 50년간 이어진 단백질 구조 예측 난제의 사실상 해결로 평가되며, 생명과학 연구에서 인공지능 활용의 전환점이 됨.
구글 딥마인드가 CASP14 단백질 구조 예측 평가 결과와 알파폴드2의 성과를 공개. 존 점퍼가 이끈 연구팀의 알파폴드2는 전체 표적에서 중앙값 GDT 점수 92.4를 기록하며 다른 참가 시스템을 큰 차이로 앞섬. 단백질의 아미노산 서열만으로 다수 표적의 3차원 구조를 실험적 방법에 근접한 정확도로 예측.
딥마인드가 알파폴드 2를 오픈소스로 공개하고 관련 연구를 학술지에 발표. 유럽 생물정보학 연구소(EMBL-EBI)와 함께 예측 구조를 모은 공개 데이터베이스도 출범. 전 세계 연구자가 무료로 단백질 구조 예측을 활용할 수 있게 된 전환점.
데이비드 베이커 연구진(주도: 백민경)이 서열·잔기 간 상호작용·3차원 구조를 동시에 고려하는 3트랙 신경망 RoseTTAFold를 공개하고 《Science》에 발표. 단일 게이밍 컴퓨터에서 약 10분 만에 구조를 계산할 만큼 빠르고, 코드와 웹 서버를 개방해 누구나 사용할 수 있게 함. 알파폴드2와 함께 딥러닝 기반 구조 예측을 대중화한 핵심 성과.
딥마인드와 유럽분자생물학연구소 산하 유럽생물정보학연구소(EMBL-EBI)가 알파폴드 단백질 구조 데이터베이스를 약 100만 개에서 2억여 개 예측 구조 규모로 확장함. 게놈이 해독된 100만 종 이상 생물의 단백질을 포괄하며, 과학계에 알려진 단백질 대부분의 예측 구조를 공개 접근 방식으로 제공함.
이로써 연구자들은 대규모 계산 자원 없이도 방대한 단백질 구조 정보를 검색·다운로드해 연구에 활용할 수 있게 됐으며, 구조생물학·신약 개발·질병 연구의 기반 데이터가 크게 확대됨.
구글 딥마인드와 아이소모픽 랩스가 생체분자 복합체의 구조와 상호작용을 예측하는 알파폴드 3를 공개함. 단백질뿐 아니라 DNA·RNA·리간드·이온·변형 잔기까지 함께 모델링해, 여러 분자가 결합한 복합체의 3차원 구조를 예측하도록 기능을 확장함.
알파폴드 3는 단백질-리간드 등 이종 분자 상호작용 예측에서 기존 전문 도구보다 크게 향상된 정확도를 제시했으며, 신약 후보 설계와 질병 연구 등으로 활용 범위를 넓히는 전환점이 됨. 같은 날 비상업 연구자를 위한 AlphaFold Server도 공개됨.
스웨덴 왕립과학원이 2024년 노벨 화학상 수상자로 데이비드 베이커, 데미스 허사비스, 존 점퍼를 선정. 베이커에게는 컴퓨터 단백질 설계 공로로 상금 절반을, 허사비스와 점퍼에게는 단백질 구조 예측 공로로 나머지 절반을 공동 수여함. 인공지능 연구가 노벨 과학상으로 이어진 상징적 사건.